制药行业对于研究、开发和引入新疗法的科学进步至关重要，这些疗法可改善全球患者的健康和生活质量。由于基础研究、临床试验和审批流程的复杂性和不可预测性，这种持续的进步需要大量的资金和财务风险，这导致每一种成功的药物都有许多失败。据估计，每种新药产品获得治疗用途的批准大约需要 10 到 15 年的时间，平均成本为 10-20 亿美元（D Sun、W Gao、H Hu、S Zhou，为什么 90% 的临床药物开发失败以及如何改进？Acta Pharm Sin B 2022，12(7):3049–62）。因此，独占权（由强大的专利组合和监管法规提供）对于收回在药品研究、开发和监管审批期间产生的巨额投资至关重要。这些独占权对于提供和维护公司研发线中其他疗法的进一步开发资源也至关重要。

与许多其他行业不同，向美国专利商标局 (USPTO) 提交和开发药品专利组合通常与商业化之前的漫长而冗长的过程同时进行。该过程包括初步研究和开发以及临床前和临床试验，最终向美国食品药品管理局 (FDA) 提交监管批准申请。美国专利自最早申请日起 20 年到期，不包括某些法定延长期限。因此，专利有效但在其主题正在开发和接受监管审查时失去宝贵的专利期限的情况并不少见。药物获批后，相关专利已过期或只剩下有效期的一小部分，这种情况也并不罕见。

不幸的是，这往往导致原本可以为许多患者带来巨大益处的计划终止。这些不公平现象以及其他问题因《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（更广为人知的《哈奇-沃克斯曼法案》）的通过而得到缓解。《哈奇-沃克斯曼法案》为开发新的创新药品提供了激励措施，并为仿制药制造商将低成本版本推向市场提供了一条简化的途径。

专利起诉和监管批准的时间表永远不应被视为两个独立而不同的活动。向 FDA 做出的声明应始终与向 USPTO 做出的声明保持一致，因为无意的不一致可能会导致最终执行专利的困难。同样，专利申请和专利期限到期的日期与《哈奇-瓦克斯曼法案》颁布的监管批准相关行动和独占权交织在一起。

从最初确定候选药物到上市后推出，药品开发时间表中存在许多陷阱。没有深思熟虑的策略会对结果产生重大影响：批准具有强大独占性的有益药物，而不是中止推出或相对较短的独占期和快速仿制药进入。敏锐地了解美国专利法的复杂性及其与监管条款的相互作用是驾驭成功产品最终商业化所固有的众多雷区的关键。

美国专利法的特点

当制药公司首次确定并指定新分子实体作为寻求监管批准的开发候选药物时，必须立即考虑提交专利申请，以启动确保独占权的程序。鉴于美国专利制度于 2013 年根据《莱希-史密斯美国发明法案》（AIA）从“先发明”制度转变为“先申请”制度，这一点尤为重要。在竞争激烈的生命科学行业中，有时提前一天提交专利申请可以避免“现有技术”（例如期刊出版物或竞争对手的专利申请）被引用，这可能会对获得有意义的专利权利要求范围产生负面影响。

在为新分子实体提交初始专利申请时，尚未进行所有体外和体内研究。在许多情况下，这些研究为支持全面的专利申请提供了重要数据。在这种情况下，根据 35 US Code § 111(b) 向美国专利商标局提交临时专利申请可能有助于缓解这一问题。这种类型的申请是美国专利制度所独有的，它提供了一种低成本的方式来确定较早的申请日期，且形式要求较少。美国临时申请不会进行审查，也不会作为专利颁发；相反，它是一个占位符，用于获取申请日期，该日期作为可用于引用申请主题的现有技术的可用性的截止点。为了保持临时申请的申请日期，必须在 12 个月内提交非临时或“实用”申请，并要求优先于较早的日期。然后，实用申请接受正式审查，希望作为美国专利颁发。

除了比实用申请成本更低、准备时间更短之外，美国临时专利申请还具有其他优势，例如，在准备要求临时申请优先权的非临时申请时，可以在申请中添加更多披露、示例和数据。临时申请还允许在生成可能需要包含在申请中的所有数据之前确定优先权日期。

在要求临时申请优先权时，一个常见的误解是，后续非临时专利申请中的所有主题都有权获得临时申请日期。然而，临时申请仅为文件中实际包含的披露提供优先权支持。非临时申请中包含的任何额外披露仅有权获得非临时申请日期，不会享受临时申请日期的好处。例如，如果临时申请披露化合物 X 适用于治疗哮喘，但不包括人类受试者的剂量范围，则在较晚的非临时申请中披露剂量范围将不会享有较早日期的好处。非临时申请中对剂量范围的权利要求可能会受到临时申请日之后但在非临时申请日之前已知的介入现有技术的影响。因此，根据当时可用的知识和数据，准备和提交尽可能完善的临时专利申请始终是一种良好做法。这最大限度地提高了临时申请提供有力优先权日期的可能性。

利用临时专利申请的另一个好处是最大限度地延长专利期限。美国专利的法定专利期限是从最早的非临时申请日起 20 年。临时专利申请不属于专利期限计算的一部分。因此，优先权日期可以在临时专利申请提交时确定，但专利期限要等到非临时申请提交后一年才开始计算。这样，从临时申请日到专利期限结束最多有 21 年的时间。如果在未先提交临时申请的情况下提交实用申请，则 20 年的期限将提前一年到期。使用临时申请必然会延迟专利申请的审查和授予。但是，由于药品需要经过监管部门的批准，并且在专利流程的早期阶段不会上市，因此审查和授予的延迟通常不会产生任何商业影响，而使用临时申请所带来的较晚的专利期限则抵消了这一延迟。

美国专利法与许多其他司法管辖区之间的另一个重要区别是，根据美国法典第 35 条第 102 款，发明人（或从发明人处获得披露主题的另一方）的先前公开披露享有 12 个月的宽限期。这允许在发明人相关披露（包括发明的公布、发明的公开使用或发明的销售或销售要约）后一年内提交美国专利申请，而公开披露不能作为现有技术引用专利申请。这与许多其他司法管辖区不同，这些司法管辖区要么 (1) 根据每个司法管辖区规定的特定情况提供 6 个月或 12 个月的宽限期，要么 (2) 绝对新颖性限制，即使申请是在与发明人相关的任何公开披露后的第二天提交的，也不具有专利性。无论有 12 个月的宽限期如何，计划在美国境外提交专利申请的美国专利申请人都必须注意公开披露，以保留其外国申请权。至少，应在任何与发明人相关的公开披露之前提交美国临时专利申请，因为大多数工业化国家根据《保护工业产权巴黎公约》（1883 年）在本国承认美国申请日期。

产品生命周期管理策略

将新分子实体确定为开发候选物是开发和批准含有该分子实体的药品的第一步。同样，针对新分子实体提交专利申请应该是一系列新提交专利申请的第一步，开发过程中每个里程碑的申请日期应交错。

毫无疑问，在药品研发过程中，将存在需要克服的挑战和障碍。许多解决方案对于本领域的普通技术人员来说并不明显，并且有可能成为新专利申请的主题。

示例事实模式包括以下内容。

体内测试表明药物对特定人类受体具有亲和力并适用于治疗疾病状态。然而，该药物不溶性，吸收不良或不稳定，导致生物利用度低和缺乏疗效。鉴定一种新的、不明显的多晶型或纳米尺寸的药物，以提高溶解度和生物利用度，是可申请专利的主题。

一种药物的半衰期短，被身体快速排泄，必须频繁服用，导致患者依从性降低和治疗效果不佳。鉴定一种新的、每日两次或每日一次的控释剂型，以克服药物半衰期短的局限性，是可申请专利的主题。

酸不稳定药物不能口服，因为它会在胃肠道系统中分解。鉴定一种新的、不明显的配方，可以通过另一种给药途径（例如，透皮或鼻腔）有效地输送药物，是可申请专利的主题。

一种药物被证明缺乏稳定性，短期储存后会分解。识别包含稳定制剂的非活性赋形剂的新颖且非显而易见的制剂（例如，如在高湿度和高温下的加速储存条件下所示）是可获得专利的主题。

体内研究显示新颖且非显而易见的药代动力学参数（例如，最大血浆浓度 (Cmax) 或达到最大血浆浓度的时间 (Tmax)），这些参数可随时间提供积极的治疗血浆药物浓度，是可获得专利的主题。

体内研究显示新颖且非显而易见的药物剂量（例如，mg 量）或给药方案（例如，递增或递减剂量）可提供意外的积极治疗结果，是可获得专利的主题。

研究和开发显示最初对一种适应症（例如，恶心）表现出治疗用途的药物对另一种适应症（例如，抗肿瘤）具有治疗用途，是可获得专利的主题。

一系列多项专利申请为竞争对手在开发等效或类似产品时必须克服的额外障碍提供了额外的障碍，并为公司的潜在许可、收购或其他交易增加了价值。然而，分级专利申请（即每个开发阶段都申请一项专利）的最大好处是专利期限交错。每次新申请都会为产品提供新的 20 年专利期限，以延长独占时间。

非专利独占权

与专利独占权不同的是，FDA 在批准依赖临床研究的新药申请时授予临床独占权。临床独占权的影响是，FDA 在批准竞争产品时会受到某些非专利时间限制的延迟和禁止。FDA 授予这种非专利独占权是为了激励那些原本可能没有专利保护的药品的开发（例如，由于专利到期或法定专利限制），尽管即使已获批准的产品或已获批准的治疗方法有专利保护，FDA 也会授予临床独占权。临床独占权期限从药品批准之日起开始计算；因此，如果在授予临床独占权时存在涵盖药品的现行有效专利，则两个期限同时有效。临床独占权不会附加在专利期限的末尾。

各种非专利独占权包括新化学实体独占权（五年）、新临床研究独占权（三年）、孤儿药独占权（七年）和儿科独占权（在现有专利或独占权的基础上增加六个月）。

在讨论每种独占权之前，重要的是要了解向 FDA 提交的各种药物申请类型。

新药申请 (NDA) 是根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C 法案）第 505(b)(1) 条提交并根据第 505(c) 条批准的申请，其中包含安全性和有效性的完整报告。

简化药物申请包含对创新产品临床研究的引用，采用简化新药申请 (ANDA) 或 505(b)(2) 申请的形式。

ANDA 是根据《联邦食品、药品和化妆品法案》第 505(j) 条提交的药品申请，该药品被认为与之前批准的创新产品具有生物等效性。ANDA 引用了 FDA 先前的发现，即该药品是安全有效的，而 ANDA 申请人无需提供临床研究来证明这一点。ANDA 需要证明所提交的产品具有相同的活性剂、剂量、给药途径、剂型和使用条件，并且具有生物等效性（显示出与对照产品产生相同效果的相似血药浓度水平）。

505(b)(2) 申请是根据《联邦食品、药品和化妆品法案》第 505(b)(1) 条提交并根据第 505(c) 条批准的 NDA，其中包含完整的安全性和有效性报告，但引用了之前批准产品的某些发现。505(b)(2) 申请具有与创新产品相同的活性成分，但通常在剂型、剂量或给药途径中存在一个或多个差异。

新化学实体 (NCE) 独占权是根据对之前未获得 FDA 单独或组合批准的化合物进行的临床研究而授予的。五年期限与任何现有的专利独占权同时进行，并从药品批准之日起五年到期。在此期间，FDA 将不接受引用已获批准产品的 ANDA 或 505(b)(2) 申请，但如果此类简化申请包含专利无效或非侵权证明（见下文），则可以在四年后提交。

新临床研究独占权提供了三年期限，即如果申请包含对申请批准至关重要的新临床研究报告（例如，针对新配方、新给药途径或新治疗适应症），FDA 将自独占权之日起不批准 ANDA 或 505(b)(2)，适用于含有之前已获批准的活性部分的药品。这种独占权不会阻止提交简化申请。

孤儿药独占权与美国少于 200,000 人的罕见疾病有关。延长期限是开发这些罕见疾病药物的额外激励。这是一个七年的期限，FDA 不会批准任何针对同一种孤儿病的同一种药物的申请，无论是完整的 NDA 还是简化申请。孤儿药独占权并不禁止 FDA 批准用于孤儿病以外的其他疾病状态的同一种活性药物。

儿科独占权不是从批准日期开始计算的。相反，它为现有专利和非专利临床独占权增加了期限。该期限为六个月，基于根据 FDA 的要求提交的活性药物儿科研究。

根据 AIA，生物制剂的期限更长。一种生物制品获得批准后，FDA在批准后12年内不会再批准生物等效产品。

专利期限延长

根据 35 US Code § 156，在某些情况下，未到期的专利可能会因专利所涉及的药品的监管延迟而获得专利期限延长 (PTE)。PTE 仅适用于从未在任何其他申请中获得 FDA 批准的药品。PTE 基于以下计算：

PTE = RRP – DD – ½ TP

RRP 是主题专利发布日期之后的监管审查期的一部分。RRP 包括测试阶段 (TP) 和批准阶段 (AP)，定义如下。

DD 是申请人在 RRP 期间未尽职尽责的时间段。

TP 是 RRP 期间研究性新药申请 (IND) 的有效提交日期与新药申请 (NDA) 的首次提交之间的时间段（只有一半的时间符合 PTE 的条件）。

AP 是 RRP 期间从首次提交 NDA 到产品获批之间的时间段。

PTE 申请必须在 FDA 批准药品后 60 天内提交。在此流程下，专利最多可恢复五年期限，但总专利期限不得超过产品获批之日起的 14 年。

PTE 只能应用于一项专利（尽管可以为多项专利提交 PTE 申请，然后申请人可以选择结果最有利的专利）。

如果已提出 PTE 申请，但专利很可能在最终决定之前到期，则申请人可以请求一次或多次延长专利期限，最长可达一年。

橙皮书和 Hatch-Waxman 时间表

投资组合开发中的一个关键战略目标是授予一项或多项专利，这些专利可在出版物《经批准的具有治疗等效性评估的药品》（通常称为橙皮书）中列出。橙皮书列出了已获得 FDA 批准的安全性和有效性药品，并列出了涵盖已获批准产品或方法的专利。物质组成和治疗方法专利有资格列入橙皮书。制造方法专利没有资格列入橙皮书。

当竞争对手提交 ANDA 或 505(b)(2) 申请寻求仿制药批准时，必须根据 21 US Code § 355 针对橙皮书中列出的创新产品专利进行认证。可用的认证如下（由法规中的编号段落引用）：

第 1 段认证：橙皮书中没有列出专利。

第 2 段认证：橙皮书中列出的专利已过期。

第 3 段认证：仿制药申请人将等到橙皮书专利到期后再营销其产品。

第 4 段认证：橙皮书列出的专利无效、不可执行或不会因制造、使用或销售提交简化申请的药品而受到侵犯。

如果提交了第 IV 段认证，仿制药申请人必须联系 NDA 持有人。收到通知后，NDA 持有人有 45 天的时间根据 35 US Code § 271(e)(2)(A) 对仿制药申请人提起专利侵权诉讼。

专利侵权诉讼启动后，FDA 将启动 30 个月的暂停条款。根据此条款，FDA 不会在 30 个月内批准简化申请。如果法院发现“原告或被告未能合理合作加快诉讼”，或者法院发布最终裁定专利无效、未侵权或不可执行，法院可以缩短暂停期限。

30 个月的暂停期是自动的，并不依赖于 NDA 持有人证明其在实质上取得成功的可能性。因此，获得橙皮书可列出的专利是延迟仿制药进入的重要策略。

结论

生命科学专利法涉及许多细微差别，必须加以处理才能创建专利组合，使创新公司能够收回其在将新药推向市场方面的投资，并允许进一步投资于其新产品线。通过适当的策略和整体方法的实施，可以创建有价值的专利组合，以促进人类健康和福祉。